La discapacidad intelectual es un impedimento para muchas personas que, a diferencia con otras condiciones y dolencias, todavía no tiene un tratamiento validado. Pero existe un esfuerzo internacional para encontrar terapias que mejoren las capacidades intelectuales de las personas con síndrome de Down. Una de las líneas de investigación se centra en un compuesto abundante en el té verde, la epigalocatequina galato. Este compuesto natural mejora la función ejecutiva y la memoria en ratones modelo con síndrome de Down, donde se han triplicado muchos de los genes del cromosoma 21 humanos con técnicas de ingeniería genética. La epigalocatequina galato también mejora la función ejecutiva a personas con síndromes de Down y X frágil y, por lo tanto, el su uso como terapia cognitiva es muy prometedor.

Pero existen limitaciones importantes para su uso generalizado. Se sabe que la epigalocatequina galato actúa sobre numerosas dianas celulares y no está claro qué estas dianas están implicadas en la mejora cognitiva. Además, hace falta una descripción detallada de los sustratos neurales que causan la mejora. De hecho, las alteraciones en la actividad neuronal y en la conectividad cerebral al síndrome de Down son prácticamente desconocidas. Hasta ahora los déficits cognitivos se habían asociado a determinadas alteraciones a nivel molecular y celular derivadas de la trisomía del cromosoma 21. Estas medidas pero son estáticas y faltaba una descripción más funcional y dinámica de los efectos que el compuesto tiene sobre la actividad cerebral. Solo se disponía de información indirecta fruto de estudios de neuroimagen en humanos.

Mi grupo de investigación del Institut Hospital de Mar d´Investigacions Médiques (IMIM) ha investigado las bases neurales de la discapacidad intelectual en ratones con síndrome de Down y el efecto del epigalocatequina galato para contestar estas preguntas. El estudio ha consistido en grabar actividad neuronal simultáneamente en dos regiones cerebrales críticas para el aprendizaje y la memoria, la corteza prefrontal y el hipocampo, en ratones trisómicos y sus hermanos no trisómicos durante periodos de descanso, de sueño y durante la realización de una tarea sencilla de memoria. Los registros se realizaron antes y después del tratamiento con epigalocatequina galato administrada en el agua de beber durante un mes. Se analizaron las alteraciones en la actividad de redes neuronales en las dos regiones y la conectividad del circuito que correlacionaban con las capacidades de memoria y se vio que se corregían con el extracto de té verde.

El estudio ha puesto de manifiesto que las redes neuronales implicadas en la memoria y el aprendizaje están demasiado activadas y que la conectividad de los circuitos cognitivos es desordenada (la información no viaja entre las áreas cerebrales correctamente). Así mismo, hemos observado que la actividad neuronal durante el sueño también está alterada y probablemente interfiere en la consolidación de la memoria. El estudio ha identificado incluso biomarcadores en la actividad cerebral que pueden predecir los déficits de memoria de los ratones y que se corrigen con la epigalocatequina galato.

Estos resultados sugieren que tanto la hiperactividad de redes neuronales como las deficiencias en la conectividad de circuitos cerebrales son mecanismos que contribuyen a los déficits de función ejecutiva y de memoria en el síndrome de Down. Aun así el estudio da claves para comprender los mecanismos celulares subyacentes a las mejoras cognitivas observadas en personas con síndrome de Down después del tratamiento con epigalocatequina galato. Estos resultados abren, por lo tanto, nuevas posibilidades terapéuticas para el tratamiento de la discapacidad intelectual. El estudio se ha publicado recientemente en la prestigiosa revista Proceedings of the National Academy of Sciences de los Estados Unidos.

Actualmente mi grupo está evaluando los efectos que tiene la estimulación cognitiva durante el desarrollo cerebral en ratones con síndrome de Down. Esto es relevante para comprender los mecanismos celulares de la estimulación cognitiva que se usa habitualmente para mejorar la discapacidad intelectual en personas. Esperamos que nuestras investigaciones ayuden a acelerar el desarrollo de nuevos tratamientos sobre la discapacidad intelectual.

Dra. VICTÒRIA PUIG

Información sobre el estudio: Prefrontal–hippocampal functional connectivity encodes recognition memory and is impaired in intellectual disability. Maria Alemany-González, Thomas Gener, Pau Nebot, Marta Vilademunt, Mara Dierssen, and Victoria Puig. Proceedings of the National Academy of Sciences Mayo 2020.

https://doi.org/10.1073/pnas.1921314117

Victòria Puig es licenciada en Bioquímica y doctora en Neurociencias por la Universitat de Barcelona. Ha realizado estancias postdoctorales en Japón y en los Estados Unidos (Massachusetts Institute of Technology). Actualmente lidera el grupo de Neuromodulación de Redes Neuronales y Circuitos en el Institut Hospital de Mar d´Investigaciones Médiques (IMIM).

Su laboratorio investiga como la actividad de redes neuronales contribuye a los procesos cognitivos en ratones normales y en modelos murinos de dolencias cerebrales (síndrome de Down, esquizofrenia, epilepsia). El objetivo final de sus investigaciones es desarrollar nuevos tratamientos para la mejora cognitiva de personas con discapacidad intelectual. Es una experta mundial en neurofisiología, neurociencia cognitiva y farmacología  en monos y roedores y sus contribuciones se han publicado en numerosas revistas internacionales.

Victòria Puig es también una activa divulgadora de la ciencia, ha participado como conferenciante invitada en múltiples reuniones internacionales y ha dirigido 3 tesis doctorales.